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技術文章 / article
雙面PD1，Blocker已成卷王，agonist賽道你上車了嗎？
原載自：m.xrpalvh.cn[技術資料頻道] 2023-03-24 瀏覽次數：996
Background
PD-1是最近幾年熱門的靶點之一，上市品種均為新藥，研發賽道可謂是“非常內卷"，但仍然不乏多家藥企紛紛入局廝殺，價格戰已經呈現愈演愈烈的態勢。PD-1抑制劑全球抗體藥物研發賽道無疑已進入“紅海"，一場暗戰或將洶涌而至。
根據藥融云數據統計，截止2022年11月，全球范圍內共獲批上市了15款PD-1藥物，全部為PD-1的抑制劑，包括信達生物的信迪利單抗、恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗、譽衡藥業的賽帕利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗、中山康方生物的派安普利單抗、卡度尼利單抗與普特利單抗、默沙東的帕博利珠單抗、小野制藥的納武利尤單抗、復宏漢霖生物的斯魯利單抗、再生元的cemiplimab、百時美施貴寶的BMS-986213、Biocad Ltd的prolgolimab以及AnaptysBio Inc的dostarlimab。
Table 1. 15款PD-1藥物
在2021年的PD-1抑制劑銷售排名中，前6款藥物占據銷售額的99.61%，分別是信迪利單抗（30.97%）、卡瑞利珠單抗（28.25%）、帕博利珠單抗（14.52%）、替雷利珠單抗（12.31%）、納武利尤單抗（7.35%）、特瑞普利單抗（6.48%）。也就是說從第7款PD-1抑制劑開始，幾乎連湯也喝不到了。
Fig 1. 前6款PD-1藥物的銷售占比
毫無疑問，PD-1/PD-L1是個百年難遇的好靶點，針對PD-1/PD-L1的抑制劑內卷，我們需要尋找破局的方式，可以簡單分為如下幾種：
1. 針對PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥繼續開發；
2. 針對PD-1/PD-L1開發小分子藥物，畢竟小分子的組織通透性更好；
3. 開發PD-1/PD-L1的雙抗，甚至三抗，據悉康方PD-1/CTLA-4雙抗新藥開坦尼在2022年半年銷售額高達5.46億；4. 面對自身免疫疾病的市場，開發PD-1的agonist藥物。今天我們主要圍繞PD-1的agonist來展開。
Fig 2. PD-1/PD-L1的雙面性
自身免疫疾病
所謂自身免疫疾病，是指類風濕性關節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡等疾病。簡單來說，這類疾病是因為自身的免疫系統過于強大，在殺傷外來病原體的同時也會殺傷自身組織。
現狀
PD-1的agonist會抑制免疫系統衛士T細胞的功能和增殖，防止免疫系統作用過于強大殺傷人體。與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足，現在還屬于藍海市場，不過入局者已經開始增多。
首先是跨國制藥公司，如禮來、默沙東、百時美施貴寶、強生，它們已經在PD-1激動劑的研發上投入了不少時間和金錢，不過暫時仍沒有取得突破。其中，進度最快的是禮來的PD-1激動劑LY3462817，其針對類風濕性關節炎患者的臨床研究已進入到Ⅱ期。百時美施貴寶子公司新基的PD-1激動劑CC-90006，雖然早在2019年就完成了臨床Ⅰ期研究，但此后項目便沒了進展。默沙東的PD-1激動劑則是通過并購而來。去年2月默沙東斥資18.5億美元收購Pandion，獲得了兩款PD-1激動劑。一款是全身性PD-2抑制劑PT627，另一款則是局部 PD-1激動劑PT001，前者具有水溶穩定性，可以全身給藥，后者則可以局部給藥。
其次押注PD-1激動劑的則是小型生物技術創新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab，目前該藥物已經啟動了一項隨治療中度至重度斑禿的2期試驗，預計2023年上半年獲得臨床結果。
國內方面，則少有藥企布局PD-1激動劑的，基本仍扎堆開發PD-1抑制劑。主要原因在于后者的研發難度和風險比前者要高得多。主要原因是1.在激活免疫檢查點這條道路上，并沒有太多的成功經驗可以借鑒；2.在激活免疫檢查點治療自身免疫性疾病這方面，還有許多問題沒有找到答案；3. PD-1激動劑的潛在的脫靶效應帶來的副作用也值得關注。
科佰生物
科佰生物給大家帶來的是一款用于檢測PD-1 agonist活性的cell-based assay模型，他是一整套的解決方案，適用于早期的藥物活性檢測、QC放行的活性檢測。整個assay圍繞效應細胞PD1/NFAT-Luc/Jurkat和抗原遞呈細胞APC的共培養模型來開展，包含兩種細胞、陽性藥物、培養基（含antibiotic）、assay培養基、96孔白色微孔板、Luc檢測試劑盒、Protocol一份。
Table 2. 整體解決方案組份
該模型的基本原理是：來自于APC cell的TCR activator激活Jurkat上的TCR，引導下游NFAT調控因子，開啟Luc的表達，PD-1作為T細胞的剎車，當他被agonist激活后，會抑制NFAT-Luc通路的Luc的表達，同時APC cell上的FCγR可以錨定抗體，形成交聯，特異性的參與模型，激活PD-1，抑制Luc的表達，最后在Luc檢測試劑盒的作用下，檢測對應的Luc信號，形成完整的四參數擬合曲線，表征藥物的EC50，表征assay的窗口。該模型是一種均相高通量的cell-based的模型，非常適合早期多樣本的活性檢測，同時該模型窗口大，穩定性好，也適合QC放行階段的實驗。
Fig 3. PD-1 agonist assay模型原理
Fig 4. Dose Response of PD-1 Agonist Antibody(Peresolimab/LY3462817) in PD-1/NFAT-Luc/Jurkat Cells With FCγR aAPC Cell.
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